greentown2020 (greentown2020) wrote,
greentown2020
greentown2020

Categories:

Голодные игры: кто проживет дольше?

Оригинал взят у scinquisitor в Голодные игры: кто проживет дольше?
Как известно, жизнь – это вялотекущее смертельное заболевание, передающееся половым путем. 14 мая 2014 года в журнале Nature появилась статья, демонстрирующая, что вещество альфа-кетоглутарат способно примерно в 1.5 раза увеличить продолжительность жизни небольших круглых червей вида Caenorhabditis elegans [1]. Эта работа подтверждает некоторые современные представления о механизмах старения животных. Попробуем разобраться, что это за теория старения и есть ли надежда увеличить продолжительность жизни человека через изменение его диеты. Этот вопрос особенно актуален, учитывая, что мы уже сейчас стоим перед выбором: принимать ли препараты, предположительно увеличивающие продолжительность жизни, или нет.

Наблюдение, что слегка голодающие мыши имеют более высокую продолжительность жизни, чем мыши, имеющие неограниченный доступ к пище, впервые было сделано в 1935-ом году [2]. Этот эффект был воспроизведен в экспериментах с использованием разных видов животных, в том числе некоторых видов мышей, крыс, рыб и собак [3]. Но все оказалось не так однозначно: положительный эффект голодания не удалось обнаружить у нашего близкого родственника, макаки [4], а также у некоторых мух [5], некоторых пауков [6] и ряда других организмов [3]. Продолжительность жизни домашней мухи Musca domestica, наоборот, уменьшалась в условиях сниженного потребления пищи [7].

fasting

Перечисленные различия между различными видами живых организмов свидетельствуют о том, что связь между количеством употребляемой пищи и продолжительностью жизни несколько более сложная. Возможно, дело не в положительном эффекте самого голодания, а в том, что голодание запускает какие-то биохимические процессы способствующие долгожительству в одних организмах, но не в других.

Считается, что одним из механизмов, через который голодание может увеличивать продолжительность жизни является активизация процесса аутофагии [8]. В ходе аутофагии клетка “переваривает” относительно ненужные внутренние компоненты, избавляется от “мусора”. Обычную сытую клетку можно представить себе как своего рода “Плюшкина”, человека который хранит всякий мусор, аргументируя это тем, что “это может пригодиться на черный день”. Этот мусор вредит клетке, а его накопление может способствовать старению организма и развитию ряда старческих заболеваний. Когда клетка ощущает дефицит питательных веществ, она начинает избавляться от хлама, переваривая его. В таком случае для предотвращения старческих заболеваний и старения нужно заставить клетки чаще заниматься аутофагией. И, действительно, включение аутофагии позволяло увеличить продолжительность жизни некоторых модельных организмов, а ее выключение предотвращало увеличение продолжительности жизни в условиях голодания [9-12], что хорошо согласуется с данной гипотезой о механизме старения.

Один из главных путей включения аутофагии у животных идет через подавление работы белка TOR (target of rapamycin) [13]. Вещества, которые подавляют работу TOR, представляют интерес как потенциальные средства увеличения продолжительности жизни и предотвращения некоторых заболеваний, связанных с накоплением “мусора” в клетках, например, болезни Хантингтона (хорея Хантингтона) и болезни Альцгеймера. Эти заболевания центральной нервной системы сопровождаются накоплением агрегатов неправильно свернутых пептидов, которые клетки не в состоянии удалить. Недавно было показано, что подавление TOR приводит к активации аутофагии у мышей, служащих модельными организмами для изучения болезни Хантингтона, и уменьшает повреждение и гибель нервных клеток [14].

Наиболее известными ингибиторами TOR и, соответственно, активаторами аутофагии являются кофеин [15, 16], ресвератол (компонент красного вина) [16] и рапамицин [16]. Рапамицин, в честь, которого стоит буква R в названии белка TOR, заслуживает отдельного упоминания. Хотя это довольно дорогой противогрибковый антибиотик, подавляющий работу иммунной системы, рапамицин показывает воодушевляющие результаты в увеличении продолжительности жизни мышей [17, 18]. Рапамицин в перспективе является мечтой фармацевта: дорогое лекарство для самого распространенного в мире заболевания. Кроме того его используют для уменьшения отторжения органов при пересадке. Увы, то, что рапамицин подавляет иммунную систему существует затрудняет его постоянное использование для продление жизни.

Интерес к ресвератолу был вызван “французским парадоксом” – низкой смертностью среди французов, потребляющих большое количество красного вина, прежде всего от ишемической болезни сердца. Эффект ресвератола на продолжительность жизни, действительно, был обнаружен в опытах на мышах [19], но концентрация ресвератола, при которой наблюдался эффект (от 5.2 до 22.4 мг на кг массы тела в день) примерно эквивалентна употреблению литра красного вина на килограмм массы тела в день (в красном вине содержится 0,2-5,8 мг/л ресвератола). То есть вино нужно пить в прямом смысле бочками, до смерти от интоксикации этанолом. Этот факт не отменяет ценность ресвератола, но не согласуется с идеей, что он может объяснить “французский парадокс”. Впрочем, ценность самого ресвератола, особенно на фоне существования рапамицина тоже была недавно поставлена под сомнение [20].

Еще одно вещество, способное подавлять TOR – этанол. Возможно, это свойство этанола отчасти объясняет положительную ассоциацию между употреблением небольших доз алкоголя и увеличенной продолжительностью жизни [21, 22], в частности и “французский парадокс”. Увы, большие дозы алкоголя, нивелируют положительный эффект, по-видимому, за счет токсичности основного метаболита этанола: ацетальдегида. Кстати, в лабораторных экспериментах на круглых червях Caenorhabditis elegans тоже наблюдалось положительное влияние на продолжительность жизни низких концентраций этанола и негативное влияние высоких концентраций [23].

Ингибитор TOR альфа-кетоглутарат [1], который и стал информационным поводом для данного обзора благодаря драматическому влиянию на увеличение продолжительности жизни круглого червя Caenorhabditis elegans и увеличение аутофагии в клетках млекопитающих, замечателен тем, что является важным метаболитом так называемого цикла Кребса. Альфа-кетоглутарат постоянно синтезируется и метаболизируется в организме любого животного, причем в большом количестве, и в отличие от рапамицина, который производится бактерией Streptomyces hygroscopicus, является достаточно дешевым и доступным веществом.


Предполагается, что механизм действия альфа-кетоглутарата похож на механизм действия рапамицина (подавление TOR). Альфа-кетоглутарат, по-видимому, обладает очень низкой токсичностью. В опытах на крысах было показано, что доза альфа-кетоглутарата, при которой у крыс не наблюдается никаких негативных эффектов, составляет 1г на кг массы тела [24]. Мне не удалось найти значений полулетальной дозы этого вещества (сколько его нужно съесть крысам, чтобы половина крыс погибла от отравления), но даже доза в 5г на кг массы тела не является опасной для жизни этих грызунов [21].

Сегодня альфа-кетоглутарат активно изучается как эффективный антидот от отравлений цианидами [25-27], как средство против повреждений клеток из-за нехватки кислорода при повреждениях [28] и как средство для стимулирования регенерации тканей при ожогах [29-31].

Альфа-кетоглутарат уже имеется в коммерческой продаже, чаще всего в форме креатин альфа-кетоглутарата или аргинин альфа-кетоглутарата (хотя вариантов много). Только не как средство для увеличения продолжительности жизни, а как “пищевая добавка для спортсменов”, призванная улучшить результаты физических тренировок. Впрочем, я бы не спешил делать выводы о том, выполняет ли альфа-кетоглутарат обещанные поставщиками функции. В одних исследованиях находят некоторые положительные эффекты аргинин альфа-кетоглутарата на эффективность тренировок [32], в других такой эффект не обнаруживается [33]. Различия могут быть связаны с тем, что в первом исследовании проверяли долгосрочный эффект от тренировок при длительном использовании альфа-кетоглутарата (12г в день, на протяжении 8 недель), а во втором смотрели влияние препарата на физическое состояние человека вскоре после приема. В еще одном исследовании было показано, что аргинин альфа-кетоглутарат в краткосрочной перспективе негативно сказывается на мышечной выносливости, поэтому целесообразность его приема перед тренировкой сомнительна [34].

Кроме того, многие рекламируемые пищевые добавки с альфа-кетоглутаратом содержат и другие вещества, эффективность и безопасность которых находится под вопросом. В частности, есть одиночные случаи серьезных побочных эффектов возникших после приема некоторых из них [35-37]. Это не означает, что именно у альфа-кетоглутарата есть побочные эффекты (хотя и это не исключено), но означает, что нужно с осторожностью относиться к такого рода продукции. Использование чистого альфа-кетоглутарата, может помочь снизить возможные риски.

Сегодня существуют способы существенно продлить жизнь некоторых модельных организмов с помощью генной инженерии. Так, подавление ряда генов Caenorhabditis elegans (в том числе подавление TOR) позволяет добиться пятикратного увеличения продолжительности жизни этих круглых червей [38]. Увы, генная инженерия крайне затруднена для уже взрослых организмов (мы пока не умеем изменять ДНК в каждой отдельной клетке многоклеточного). Поэтому, даже если бы эти механизмы аналогичным образом работали у человека, они представляли бы интерес скорее как возможность выведения долгоживущих людей в далеком светлом будущем. Толку для уже живущих людей от этих технологий было бы мало. Ингибитор TOR рапамицин замечателен тем, что он, по-видимому, продлевает жизнь, даже если им начинают кормить мышей в возрасте [39]. Если быть точным: в возрасте 600 дней при обычной продолжительности жизни мышей в 2-3 года. Но вопрос пить или не пить рапамицин для большинства людей не стоит: курс обошелся бы человеку в несколько тысяч долларов в месяц, а принимать его теоретически нужно всю оставшуюся (возможно долгую) жизнь. Постоянное употребление альфа-кетоглутарата в разумных количествах обойдется в 10-20$ в месяц, а его механизм действия, по-видимому, похож на механизм действия рапамицина, поэтому тут вопрос “пить или не пить” уже актуален для широкой публики.

Одна из проблем препаратов, потенциально продлевающих жизнь, заключается в том, что большинству людей придется начать принимать их сейчас, чтобы (при условии, что эти препараты на самом деле работают) дожить до тех времен, когда их эффективность будет окончательно доказана. С другой стороны в ближайшем будущем могут появиться дополнительные данные о возможных побочных эффектах и данные о продлении жизни в экспериментах на мышах. В противовес также стоит отметить, что в свое время большие надежды на увеличение продолжительности жизни возлагались на аскорбиновую кислоту, рекомендованную дважды нобелевским лауреатом Лайнусом Полингом. Увы, до сих пор результаты исследований крайне противоречивые и не позволяют сделать однозначный вывод о том продлевает ли этот витамин жизнь хотя бы в животных моделях. Независимо от того, продлевает ли альфа-кетоглутарат жизнь человека, можно ожидать, что продажи этого вещества существенно вырастут в ближайшее время. Желающие попробовать обязательно найдутся. Приведет ли это к глубоким разочарованиям или же к увеличению продолжительности жизни по всему миру и к необходимости серии новых пенсионных реформ мы узнаем, хоть и не очень скоро.


Tags: медицина, советы
Subscribe

promo greentown2020 february 15, 2017 09:00 11
Buy for 10 tokens
Город будущего в воображении современного человека - это 100 этажные небоскребы и прочие головоломные сооружения, вознесенные на километровую высоту. Но скорее всего, город будущего будет совсем другим. Вот посмотрите на этот уголок Сингапура. Эта обыкновенная уютная пешеходная улица - органичное…
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments